Smith, un informante de la mafia que se esconde con el Programa de Protección de Testigos, decide hacer una pausa y esconderse en el desierto de Arizona. Los federales lo alcanzan y lo rescatan justo antes de que un grupo de sicarios logre silenciarlo para siempre. En el curso de alejar a Smith de los matones de la mafia, el par de agentes asignados para protegerlo giran hacia un tramo abandonado de la carretera apodado ‘Ruta 666’ después de la misteriosa muerte de una pandilla de la prisión. Mientras los tres continúan su camino, pronto descubren lo que le sucedió a la pandilla de cadenas y cómo la carretera ganó su nombre.